导语 肉毒素注射对颈部肌张力障碍是非常有效的治疗，但大约20%的患者最终因治疗失利而不再接受注射。本文回顾了对这些发生继发性疗效欠佳的患者进一步优化治疗的各种方案。免疫抵抗的情况在近年来已经较少发生，额肌试验或趾短伸肌试验可以明确是否存在此情况。若存在对BoNT-A的免疫抵抗，可采用其他的治疗方法，如：暂停BoNT-A注射（”休假方案“）、BoNT-B注射、注射其他品种BoNT-A、脑深部电刺激。若疗效不佳不是因免疫抵抗所致，则可以采用（1）肌电图或超声引导下注射（2）选择适当的靶肌肉（3）调整肉毒素注射剂量。 此外，无论是上述那种情况，都应对患者进行整体治疗，包括药物治疗、功能训练、心理支持等，这些都对严重的复杂型颈部肌张力障碍有十分重要的价值。 术语和定义 疗效反应差：患者主观感受或医生的客观观察，认为患者的症状缓解未达到应有效果，或因治疗发生了不可耐受的不良反应（吞咽困难，颈部伸肌肌力下降） 原发性无反应：肉毒素治疗从未有效。 继发性无反应：既往肉毒素治疗有效，但近期不再有效。或：既往至少有二次成功的治疗，但现在连续二次治疗都没有达到理想的疗效。 表1.各种肉毒毒素制剂 肉毒素治疗颈部肌张力障碍所遇到的困难 肉毒素治疗必须个体化进行，注射者的经验、对患者姿态的分析、确定受累肌群、优化治疗剂量、药物稀释比例、注射治疗周期、注射技巧，以及必要时以肌电图或超声引导注射，都是影响疗效的因素。优化治疗方案可以达到理想的疗效且无不良反应。 疗效不佳的可能原因 研究报道表明，大多数疗效不佳与治疗方法有关，少数与患者体内产生中和抗体而发生免疫抵抗有关。继发性无反应也可能与疾病进展有关。 不良反应可降低疗效，特别是吞咽困难。 疗效不佳的其他原因可能有：患者的期望值过高、抑郁情绪，或将最近一次的疗效与既往的疗效相对比而言。 免疫抵抗 无反应患者中免疫抵抗的流行率 近期研究表面，肉毒素-A产生抗体发生率并不高，疗效不佳与此关系并不密切，数篇报道显示抗体所致疗效不佳发生率为Dysoirt为0～2.5%，Xeomin为0～1%，Botox为0～1.2%。在早期的报道中，抗体中和作用为17～23%，这可能与其制剂中蛋白含量较高有关。 自年英国批准使用肉毒素-B可用于治疗颈部肌张力障碍后，它就用于治疗那些A型肉毒素抵抗的患者，但它发生免疫抵抗的情况也较多，特别是那些对A型肉毒素已经发生抵抗的患者。 对发生免疫抵抗的患者，在停止治疗后，其中和抗体的滴度可以下降。每个患者的下降程度都不相同，停止治疗4年后，抗体的滴度可以达到不可测得的程度。 免疫抵抗的早期诊断 A型肉毒素的免疫抵抗可能发生于治疗早期，通常可在开始治疗后2～3年发生，开始是疗效逐渐下降，然后是疗效峰值明显减弱。因此需要对颈部肌张力障碍者进行细致监测，以尽早发现免疫抵抗，避免产生高滴度抗体。客观试验包括对单侧额肌或趾短伸肌注射A-型肉毒素。最常用的是额肌试验，若出现被测肌肉无力，即排除了免疫抵抗造成的疗效不佳。 （A）额肌试验（B）对肉毒素无抵抗（C）对肉毒素有抵抗 如图1，在外眦和内眦上方3cm处注射Dysport30U，或Botox10U，或Xeomin10U，2～4周后评估患者举眉情况，若双侧举眉不对称，则表明肉毒素有效。为避免出现模棱两可的结果（特别是发生部分性免疫抵抗时），应以注射前后的照片或录像作为对照。如果出现模棱两可的结果，可以增加A型-肉毒素剂量，或进行趾短伸肌试验以量化地评估。 以DysportU，或Botox20U，注射入一侧的趾短伸肌。2周后，电刺激腓神经，肌电图检测趾短伸肌的复合肌肉动作电位（CMAP）。如果肉毒素有效，CAMP应下降于基线50%以上；若下降不到20%，表明有中和抗体；若在20～50%之间，则结果不确定。 颈部肌张力障碍的药物和手术治疗 对于肌张力障碍药物治疗的研究不多，有研究比较苯海索和A-型肉毒素治疗颈部肌张力障碍，研究结果支持肉毒素治疗。也有试验表明抗胆碱药物可有助于缓解肌张力障碍，但长期使用抗胆碱能药物可增加痴呆的风险。 对颈部肌张力障碍的手术治疗方式从外周神经阻滞到苍白球电刺激（GPi-DBS）。近期的研究支持DBS治疗，虽然该手术也有发生并发症和其他不良反应的风险。 对原发性无反应和继发性无反应的治疗建议 有调查表明，对于继发性无反应，医生们采用的应对措施有：理疗、增加A-型肉毒素剂量、转向新的靶肌肉、应用肌电图引导注射、改用B-型肉毒素、DBS治疗、外周神经阻滞。 对于颈部肌张力障碍疗效不佳者，目前上无公开发表的治疗指南。据各学者经验和各方证据，我们建议的流程如图2： 对临床疗效不佳的情况记录 评估患者注射前和注射后一个月状况。患者在端坐、站立、行走时，坐位时睁眼或闭眼，主动活动头部等，以评分量表或测量头部姿势角度进行评估。 记录肌肉萎缩情况，特别是胸锁乳突肌。 询问患者在注射前后是否有吞咽障碍和其他不良反应。 若A-型肉毒素仍有效（但有肌肉萎缩、不良反应等），可调整注射方案（选择不同肌肉、剂量注射技术） 回顾分析所选择的肌肉 患者常有混合型颈部肌张力障碍而不是单纯的旋转、倾斜、屈曲或后仰（图3）。有时，肩胛提肌也参与头颈部异常姿态（表2~4）。 患者可能产生代偿性姿态而误导医生，肌肉震颤和阵挛还可掩盖肌张力异常性痉挛 一定要观察到患者症状最严重的状态，日常活动的录像常有帮助 检查肩部肌肉，主要对策胸锁乳突肌和斜方肌的协同作用（图4），同侧肩胛提肌和头夹肌的旋转作用（表3），旋转侧肩部抬高提示肩胛提肌异常，对侧肩部抬高提示斜方肌异常（图4）。 对颈部侧倾患者，数次注射肉毒素治疗后，患者可发生如图5和表4所示情况. 若头部在矢状面向后移位（双下巴姿势，如图5A），建议对颈长肌舌骨上肌肉注射。若头部在矢状面向前移位（鹅颈姿势，如图5B）建议对双侧胸锁乳突肌和双侧头夹肌注射。 如果头部前屈（图6），仅对双侧胸锁乳突肌注射往往不够，如果同时出现双下巴姿势（图5A），应考虑再对颈长肌舌骨上肌肉注射，但须注意发生吞咽困难的危险。 若发生严重的后仰（图6），有时难以区分是颈椎自身问题（颈椎前凸过度）还是头部后仰所致。因此，可采用大剂量肉毒素治疗。 某些情况下，枕下肌肉也参与头部的各种异常运动。对这些肌肉进行注射时，须注意不可误入椎动脉。 图3.混合型肌张力障碍头部姿态：头部向右侧旋转、左伸并倾斜向左，右侧肩部抬高。左侧胸锁乳突肌、右侧头夹肌和右侧肩胛肌受累。 表2.颈部肌肉 表3.参与颈部肌张力障碍的主要肌群 表4.使头部发生侧方移位的肌肉 图4.（A）根据患者肩部太高和头部旋转，确定肩部靶肌肉（B）图中所示的肌肉肌肉纤维的方向表明其运动协同作用 图5.（A）头部在矢状面后移的“双下巴”（B）头部在矢状面前移的“鹅颈”征（C）头部侧移 图6.（A）前屈（B）后仰 对注射剂量的回顾分析 可以根据前次的临床效果增加剂量 因为胸锁乳突肌的注射有发生吞咽障碍的危险，故剂量受到一定限制。建议剂量为50–unitsBotox/Xeomin分为二点注射，或者unitsDysport。在我们的经验中，头夹肌的注射剂量远远大于胸锁乳突肌。 总剂量可以增加到0unitsDysport和unitsBotox/Xeomin。后仰的患者往往需要较大的剂量。 对注射技术的回顾分析 穿刺针要足够长，必须到达项部肌肉的第二层和第三层（表2），建议使用23G/31.5mm，或27G/40mm的针头。 若疑有深部肌肉受累，或患者颈项肥胖，应考虑使用肌电图或超声引导穿刺。 整体化治疗 考虑药物治疗，理疗，对焦虑紧张而使症状恶化的患者进行心理治疗等。 抗胆碱能药物，特别是苯海索，可有助于减轻痉挛。典型的剂量为6mg/日，可根据患者的疗效和副作用调整剂量，需定期复查调整用药。 苯二氮卓类，特别是氯硝安定，可有助于减轻震颤和肌阵挛。使用时可由小剂量逐渐增加，最大剂量1.5mg/日，须告知患者有发生药物适应和耐受的现象。 免疫抵抗 如果对A-型肉毒素有免疫抵抗的现象，可进行额肌试验或趾短伸肌试验以确诊。应该尽早进行此试验以免抗体滴度增加。 若患者已经确诊对A-型肉毒素有免疫抵抗，可选择的方法有： 1.使用B-型肉毒素 2.暂停肉毒素注射12～18个月，定期随访观察，若患者生活质量严重受损，可考虑采用其他种类的A-型肉毒素。 如果没有临床效果，或对B-型肉毒素也有免疫抵抗，可考虑DBS手术。 转诊与会诊 若出现以下情况，可考虑转诊至专病治疗中心： 肌张力障碍严重，各种方法调整无效 复杂性肌张力姿态 需要超大剂量注射（unitsBotox或Xeomin，0unitsDysport），病变累及三个肌肉以上 有DBS手术适应症 结束语 A型肉毒素的免疫抵抗越来越罕见了，早期诊断很重要。 对于大多数颈部肌张力障碍对肉毒素治疗无反应的患者，应仔细回顾和分析其肌张力异常的姿态。 不要忽视对肩部的检查，肩胛提肌和斜方肌的力量颇为强大。 严重的颈部肌张力障碍，需要大剂量的A-型肉毒素治疗。 超越肉毒素治疗的思维定势，对患者的整体治疗十分重要。 东邪无理译 赞赏
